Milena Jesenska urodziła się 10 sierpnia 1896 w Pradze. Była drugim dzieckiem Jana Jesenskiego, znanego profesora ortopedii szczękowej. Matkę straciła już w wieku 13 lat. Chwilowo mieszkała w praskim pensjonacie klasztorynym, uczęszczając najpierw do szkoły przygotowawczej a później do Minervy, postępowego żeńskiego gimnazjum humanistycznego. Absolwentki tej szkoły miały praktycznie zapewnione miejsca na studiach (co w tych czasach dla wielu kobiet nie było takie oczywiste). W okresie szkolnym była znakomitą sportsmenką, a także członkiem czeskiego Sokoła. Przez dwa semestry studiowała medycynę, później jednak zainteresowała się na trwałe literaturą i publicystyką. Ernsta Pollaka, późniejszego męża, poznała już w 1914 roku. Dziesięć lat od niej starszy Ernst Pollak pracował w tym czasie zagranicą jako przedstawiciel jednego z praskich banków. Na Milenie wywarł wielkie wrażenie, bowiem jego niecodzienna znajomość literatury angielskiej, francuskiej oraz entuzjastyczne zainteresowanie muzyką, a w szczególności operą, musiały zaimponować osiemnastoletniej dziewczynie, która interesowała się tym samym, lecz dopiero wchodziła w ten świat kultury. Pollak był zawsze starannie ubrany, ale nie zmienia to faktu, że był prawie o głowę niższy od Mileny.
Do kręgu jego znajomych należeli Willy Haas i jego kolega z klasy Franz Werfel, który później też został bardzo znanym pisarzem. Pollak dyskutował bardzo chętnie o literaturze, lecz nigdy nie stworzył własnych tekstów. Bardzo często cierpiał z powodu ciężkich depresji, które ciągnęły się nawet dniami. Pochodzący ze starej praskiej rodziny o narodowo-patriotycznych tradycjach ojciec Mileny od samego początku był przeciwny związku jego córki z niemiecko-żydowskim "literacikiem kawiarnianym", jakim był w jego oczach Ernst Pollak.
W listopadzie 1916 roku doszło do słownej utarczki pomiędzy Pollakiem a ojcem Mileny. Skończyło się to tym, że Milena została przez ojca na siłę zmuszona do pobytu w podpraskim sanatorium dla nerwowo chorych w Welesławinie. Ojciec Mileny miał nadzieję, że przerwie w ten sposób związek dwojga młodych ludzi. Milena przebywała w sanatorium jeszcze w lutym 1918 roku, ale utrzymywała potajemnie korespondencję z Pollakiem, który obiecał, że ją poślubi. W sierpniu 1917 roku Milena stała się pełnoletnia i mogła z własnej woli opuścić sanatorium. Tak też wkrótce zrobiła i na przekór woli ojcowskiej poślubiła Ernsta Pollaka. Bezpośrednio po ślubie para udała się do Wiednia, gdzie Pollak podjął pracę w siedzibie głównej banku, w którego praskiej filii już pracował wcześniej. Mąż Mileny spędzał jednak wieczory częściej w kawiarniach literackich w towarzystwie swoich przyjaciół niż w domu z Mileną, która często musiała być sama. Nikła znajomość języka niemieckiego nie pozwalała jej do czynnego uczestnictwa w dyskusjach literackich. Zaczęła więc pisać artykuły w swoim ojczystym języku dla praskich gazet "Narodni listy" i "Tribuna". Ponadto uczyła języka czeskiego i tłumaczyła z języka niemieckiego na czeski. W momencie gdy poznała Franza Kafkę jej małżeństwo znajdowało się na ścieżce nieuchronnego rozkładu. Walnie do tego przyczynił się sam Ernst Pollak, który podobnie jak w Pradze utrzymywał związki z innymi kobietami.
Kafkę poznała w roku 1919 podczas pobytu w Pradze w jednej z kawiarń literackich. Obecny był również mąż Mileny, Ernst Pollak. Milena zaoferowała Kafce przetłumaczenie jego opowiadań na język czeski. (1) I wtedy zaczęła się prawdziwa historia duchowej miłości Kafki i Mileny ... Był to moment narodzin jednej z najbardziej namiętnych korespondencji listownych, jakie wydała na świat literatura, a którą możemy podziwiać do dzisiaj w formie "Listów do Mileny". Kafka zwierzał się Milenie z wszystkich dręczących spraw, do których dostępu nie miał nawet jego najlepszy przyjaciel i towarzysz życiowy Max Brod. O zaufaniu jakie Kafka żywił do Mileny świadczy fakt, że to właśnie jej a nie Brodowi przekazał swoje "Dzienniki". Milena była dla niego powiernikiem w najbardziej osobistych sprawach. Pisał jej dosłownie o wszystkim, nawet o początkach jego gruźlicy, na którą zmarł kilka lat później:
Przed trzema mniej więcej laty zaczęło się to u mnie w nocy krwotokiem. Wstałem podniecony, jak zwykle bywa się podnieconym każdą nowością (zamiast leżeć, jak mnie pouczono potem w formie przepisu), naturalnie przestraszony też cokolwiek, podszedłem do okna, wychyliłem się, poszedłem do umywalni, chodziłem po pokoju, usiadłem na łóżku - a tu wciąż krew. Przy tym jednak nie byłem wcale nieszczęśliwy, ob stopniowo, z pewnego określonego powodu nabierałem pewności, że po trzech, niemal czterech bezsennych latach, założywszy, że krwawienie ustanie, spać będę po raz pierwszy. (2)
Podczas pobytu w sanatorium w Meranie Kafka prowadził z Mileną bardzo intensywną korespondencję, która zaowocowała obupólną miłością. Korespondencja ta przypominała bardzo tą, którą prowadził Werther, bohater "Cierpień młodego Werthera" Goethego, ze swoją wybranką. Również korespondencyjna miłość filozofa Kierkegaarda, który wywarł niemały wpływ na sposób myślenia Kafki, do Reginy Olsen była bardzo do niej podobna. Po pobycie w Meranie doszło do spotkania między nimi w Wiedniu. Później spotkali się jeszcze raz w Gmünd. Na pewno nie była to miłość typowa, bo taką nigdy nie jest miłość na odległość, a tym bardziej jeśli jest to miłość duchowa i czysto platoniczna (Kafka podobnie jak w czasie związku z Felice Bauer bał się kontaktu seksualnego z kobietą, którą kochał). Do prawdziwego związku nigdy nie doszło, a korespondencja ich urywa się z kartką pocztową wysłaną przez Kafkę w Dniu Bożego Narodzenia 1923 roku, czyli na pół roku przed jego śmiercią (03.06.1924).
Wydaje się, że Kafka był zachwycony, ale jednocześnie też przestraszony jej żywiołowym charakterem. Milena była jedyną wśród jego kobiet, która poznała istotę jego osobowości na wylot. W liście do Maxa Broda z sierpnia 1920 roku pisała:
Sprawy stoją tak, że pozornie jesteśmy zdolni do egzystowania, bo uciekliśmy się kiedyś do kłamstwa, do ślepoty, do entuzjazmu, do optymizmu, do jakiegoś przekonania, do pesymizmu albo doczegokolwiek innego. On jednak nigdy nie uciekł w azyl, w żaden. On jest absolutnie niezdolny do kłamstwa, pijaństwa. Jest człowiekiem bez jakiegokolwiek schronu, domu. Dlatego jest bezbronny wobec wszelkich rzeczy, przed którymi jesteśmy bezpieczni. On jest jak nagi wśród ubranych." (3)
Zbigniew Bieńkowski pisze w przedmowie do polskiego wydania "Listów do Mileny" następujące słowa:
Milena jest tą jedyną przyjaźnią Kafki, która mu dała szanse wolności. Nieżydowskość Mileny otwiera przed Kafką świat nowych możliwości: bezinteresownego i nie obiciążonego odpowiedzialnością uczucia. Dlatego zapewne narodziny miłości dzieją się w atmosferze oporu psychicznego (listy przed spotkaniem wiedeńskim) i dlatego zapewne miłość taką temperaturę osiąga. Miłość do Mileny będzie bez przeszłości i bez przyszłości jednocześnie. Odpowiedzialność, upór odpowiedzialności, to wszystko, co jak cień szło za każdym krokiem Kafki przez całe życie, po raz pierwszy się nie liczy. Po raz pierwszy jego samotność, ta bezgraniczna samotność skazująca go na ustawiczne wygnanie, znajduje oparcie w samotności drugiego człowieka. Los Kafki jakby stracił swoją nieuchwytność. Chcąc się ukazać Milenie w sposób całkowity, przedstawić się jej ze wszystkich stron swego życia, musi patrzeć na siebie jej oczami. Po raz pierwszy widzi obiektywnie swoje kontury, punkty, w których się styka ze światem, granice siebie. Jego zwierzenia mają charakter odkryć. (4)
Niektóre cechy Mileny Jesenskiej przypisuje się Friedzie, jednej z bohaterek "Zamku" Kafki. Po śmierci Kafki 3 czerwca 1924 roku Milena opublikowała 3 dni później jego wspomnienie pośmiertne w gazecie "Narodni Listy". Po siedmiu latach małżeństwa z Ernstem Pollakiem wzięła w końcu rozwód i wróciła w 1925 roku do rodzinnej Pragi, gdzie odzyskała straconą wiarę we własne siły. Zaczęła kierować działem poświęconym kobietom w gazecie "Narodni Listy". W 1926 roku wyszła za architekta Jaromira Krejcara. Dwa lata później oczekując dziecko zachorowała na zapalenie stawów. Córka Honza przyszła zdrowa na świat, lecz kolano Mileny zostało sparaliżowane. Tylko z pomocą morfiny udało jej się wytrzymać bardzo silne bóle. Małżeństwo jej rozpadło się na wskutek tej trudnej sytuacji. Od 1936 roku Milena była związana z komunistyczną partią Czechosłowacji, dla której udziela się publicystycznie. Później została redaktorem pisma "Poítomnost". W czasie okupacji Czechosłowacji przez hitlerowców pomagała wielu ludziom w ucieczce, a sama została w 1939 roku zatrzymana przez Gestapo i przetransportowana do obozu koncentracyjnego w Ravensbrück. Tutaj poznała pisarkę Margarete Buber-Neumann. W nieludzkich warunkach powstała głęboka przyjaźń pomiędzy tymi dwoma kobietami. W późniejszej książce "Milena - przyjaciółka Kafki" Buber-Neumann postawiła Milenie literacki pomnik. Milena Jesenska zmarła 17 maja 1944 roku z powodu następstw operacji nerek w Ravensbrück.